Novel Urolithin Derivative Molecules as Dual MAO and Cholinesterase Inhibitor Agents

Abstract

The number of drugs used for the treatment of Alzheimer‟s disease is quite limited. These drugs (e.g., cholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonist) provide symptomatic treatment rather than a total cure. Therefore, there has been great scientific interest worldwide for the design and development of novel drug candidates for the treatment of this neurodegenerative disease. Previous studies indicated that the urolithin (hydroxy substituted benzo[c]chromen - 6-one) scaffold can be employed to design molecules promising to act as multi target ligands against Alzheimer‟s disease. Within the scope of this research study, we have aimed to synthesis 3-subsitiuted benzo[c]chromen-6-one, and 3-subsistuted 7,8,9,10- tetrahydrobenzo[c]chromen-6-one derivatives connected to an amide function with a spacer. The enzyme inhibitor activities (i.e., acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, and monoamine oxidase B) concomitant to antioxidant and amyloid beta aggregation inhibitor characteristics of the title molecules have been planned to be screened. The results pointed out several drug candidate molecules possessing multi target ligand feature in terms of inhibiting the aforementioned enzymes with anti-oxidant properties in ORAC assay conditions. Moreover, the computer aided docking studies revealed out the predicted binding modes of the most active compounds displaying the possible interactions with the receptors. Keywords: Urolithin derivatives, Cholinesterase inhibitors, Monoamine oxidase B, Antioxidant.

ÖZ:Alzheimer hastalığının tedavisi için kullanılan ilaç sayısı oldukça sınırlıdır. Bu ilaçlar (kolinesteraz inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat reseptörü antagonistleri) tam bir tedavi yerine semptomatik tedavi sağlar. Bu nedenle, bu nörodejeneratif hastalığın tedavisinde kullanılabilecek orijinal ilaç adayı bileĢiklerin keĢfi için tüm dünyada büyük bir bilimsel merak söz konusudur. Önceki çalıĢmalarda ürolitin olarak tanımlanan hidroksi sübstitüe benzo[c] kromen 6-on türevi bileĢiklerin Alzheimer Hastalığına karĢı çoklu hedefe etki edebilecek bileĢiklerin tasarımında kullanılabileceği gösterilmiĢtir. Bu araĢtırma çalıĢması kapsamında, amid grubununa bir ara grup ile bağlanmıĢ 3-sübstitüe benzo [c] kromen-6-on ve 3-sübstitüe 7,8,9,10- tetrahidrobenzo [c] kromen-6-on türevi bileĢikleri sentez etmeyi amaçladık. Bu bileĢiklerin enzim inhibitör aktiviteleri (asetilkolinesteraz, butirilkolinesteraz ve monoamin oksidaz B), antioksidan ve amiloid beta agregasyon inhibitörü özelliklerini de incelemeyi planladık. Sonuçlar, birkaç ilaç adayı molekülün çoklu hedefe yönelik ligand özelliği ile yukarıdakı enzimleri inhibe ettiğini ve ORAC test koĢullarında antioksidan özelliğe sahip olduğunu gösterdi. Ayrıca bilgisayar destekli dokloma çalıĢmalarında en aktif bileĢiklerin reseptörlerle olası etkileĢimleri gösterilmiĢ ve öngörülen bağlanma durumları ortaya konmuĢtur. Anahtar Kelimeler: Urolithin türevleri, Kolinesteraz inhibitörü, Monoamin oksidaz B, Antioksidan.