Exploiting Hybrid Functional Petri Nets to Investigate Transcriptional Activity of Hemoglobin Switching

Abstract

β-thalassemia, SCD and other human β-globin gene related diseases are the major sources of mortality in the world. Bone marrow transplantation, gene therapy and supporting care with transfusion of red blood cells are possible treatments of human β-globin gene related diseases. However, none of these treatments has progressed to the level of worldwide efficient clinical therapy. Reactivation of γ-globin gene in affected adults is known to be an efficient measure to ameliorate the severity of β-thalassemia and SCD. In this study, we propose new strategies for β-globin disorders. These approaches are centered upon induction of γ-globin gene expression. We use Cell Illustrator software tool to create HFPN model of hemoglobin switching network, validate the model with available qPCR data and perform simulations to compare the efficiency of the proposed strategies with the existing drug and RNAi-mediated therapies. Simulation results show that our drug and RNAi-mediated strategies have been postulated to lead to the potential induction of γ-globin gene expression. Keywords: Quantitative modeling, hybrid functional Petri net, β-thalassemia, hemoglobin switching network

ÖZ : β-talasemi ve diğer β-globin geni ile ilgili anomalilerden oluşan hastalıklar dünyada mortalitenin en yüksek olduğu önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kemik iliği nakli, gen terapisi ve kırmızı kan hücrelerinin nakli ile destekleyici bakım, β-globin geni ile ilgili anomalilerden oluşan hastalıkların olası tedavileri arasında yer almaktadır. Fakat bu tedavilerin hiçbiri dünya genelinde yeterli klinik tedavi seviyesine ulaşmış değildir. Ancak γ-globin geninin reaktivasyonu, β-talasemi hastalığının şiddetini iyileştirmek için etkin önlem olarak önerilebilir. Bu tezde, β-globin geni ile ilgili anomalilerden oluşan bozuklukları çalışmak için γ-globin gen ekspresyonunun reaktivasyon olgusuna dayanan yeni stratejiler önerilmiştir. “Hemoglobin Switching”, HFPN modeli oluşturarak mevcut qPCR verileri ile, mevcut ilaç ve RNAi metodu kullanılan tedavilerle ve önerilen stratejilerin etkinliğini karşılaştırmak koşulu ile, “Cell Illustrator” yazılımı kullanılarak in silico simülasyonlar gerçekleştirilmiştir. Simülasyon sonuçları, bizim önerdiğimiz ilaç ve RNAi aplikasyonlarının γ-globin gen ekspresyonunun yüksek indüklenmesine neden olabilecek potansiyel stratejiler olabileceğini göstermektedir. Anahtar kelimeler: Kantitatif modelleme, hibrid fonksiyonel Petri net, β-talasemi, hemoglobin anahtarlamalı ağ